Biocomputación
Voy a contar un poco a que me dedico, casi 2 años después es buen momento para hacerlo.
La mayoría de enfermedades se producen porque una o más proteínas no funcionan correctamente.
Las proteínas son secuencias de aminoácidos, y son lo que usa el cuerpo humano a nivel químico para regularse y hacer sus funciones. Los aminoácidos son pequeñas moléculas compuestas principalmente por carbono, oxígeno, hidrógeno y nitrógeno que se unen entre si mediante lo que se llama enlace peptidico, que es un enlace covalente especialmente fuerte, a mitad entre uno simple y uno doble.
Se da la particularidad que el ser humano y otras muchas especies usan solo 20 tipos de aminoácidos, te tal manera que el "alfabeto" químico esta compuesto justamente por estas letras.
Son justamente las secuencias de ADN las que codifican la secuencia, lineal, de aminoácidos que van a formar una determinada proteína. Cada 3 bases del ADN son leídas por las bases complementarias del ARN, y este es el encargado de sintetizar la cadena de aminoácidos que forman una determinada proteína.
Después, bajo las interacciones electrostáticas entre los átomos de la proteína, y también del entorno, principalmente agua, la cadena se repliega buscando una estructura más estable.
Este proceso se llama plegamiento de la proteína, y es muy importante pues la estructura que adopte determinará su función.
Por tando la secuencia de ADN determina la secuencia de la proteína, esta su estructura, y esta su función.
Cuando una proteína funciona mal, lo que puede ocurrir debido a que su estructura es incorrecta o a un toxico, la manera de resolver el problema es con un fármaco, una molécula que corrija el comportamiento de la proteína. Esta molécula, llamada complejo activo, más otras necesarias para la correcta absorción por el organismo es lo que se denomina medicamento.
La manera tradicional en la industria farmacéutica de obtener nuevos fármacos es coger miles de compuestos y probarlos todos vía experimental. Esto exige mucho tiempo y dinero.
La alternativa consiste en utilizar modelos físicos del sistema, y luego realizar simulaciones por ordenador, esto es lo que se llama biocomputación.
Hay varios modelos que se usan, pero me centraré en el que conozco bien yo, el de la dinámica molecular.
Se modelizan las moléculas como átomos, y todas las interacciones mediante fuerzas.
Las posiciones de los átomos se obtienen a partir de los datos cristalograficos (PDB) , y si no existen se buscan apaños, como el modelado por homología.
Las fuerzas se obtienen a partir de datos experimentales y cálculos teóricos basados en mecánica cuántica, se obtienen unas tablas paramétros de fuerzas que se denomina campo de fuerzas.
A partir de ahí se simula la trayectoria de los átomos mediante la ley de Newton.
Estas simulaciones son muy costosas computacionalmente. Para el plegamiento de una proteína por ejemplo se pueden tardar años en los mejores supercomputadores...
Sería muy importante poder plegar rápidamente proteínas, púes la secuencia generalmente se conoce, pero la estructura, que es lo importante, no.
Las simulaciones nos permiten ver como se comporta un fármaco con una proteína, y el ver el modo de unión es particularmente interesante para diseñar nuevos y mejores fármacos.
Una alternativa a la dinámica molecular y más usada es el docking.
Es computacionalmente mucho menos exigente y permite probar millones de compuestos rápidamente. Su modelo es mucho menos realista, ya que la proteína esta practicamente fija, y los compuestos, llamados ligandos, se mueven de manera artificial y discreta buscando que encajen lo mejor posible en la proteína. Asimismo muchas de las fuerzas son reemplazadas por una función, llamada de scoring, mucho más empírica.
La información obtenida con docking es mucho menos fiable que la de la dinámica, pero permite hacer un prefiltrado para descartar millones de compuestos.
En las imagenes podeís ver una proteína cuyo exceso de función se relaciona con el alzheimer.
Para ello se buscan moléculas que se unan a ella y la inhiban. El punto dónde se unen se llama sitio activo, y es dónde la proteína se uniría a otra molécula para así realizar su función.
Metiéndóle una molécula ahí, el inhibidor, se reduce su actividad.
En una imagén se ven los átomos de la proteína, en la otra su estructura. En rojo el inhibidor en el sitio activo
En este caso se trata de un inhibidor bastante malo, pero que tiene la propiedad que permite cristalizar muy bien la proteína.
Un caso diferente son las chaperonas, que son moléculas que hay que pegarle a una proteína para que se pliegue bien y por tanto funcione bien.
Algunos vídeos:
Plegado de la villina: es la proteína que más rápido se pliega de las que se conoce, unos pocos microsegundos. Además no es la villina natural, es un trozo de un mutante suyo, se le cambian algunos aminoácidos para que pliegue antes. Aparece primero la estructura cristalizada, luego la secuencia que se va plegando, y luego se compara estructura obtenida.
Ubiquitina moviéndose: una proteína de ubiquitina pasando el rato, se ven los átomos moviéndose, y en plateado la cadena principal, que recorre todos los enlaces peptídicos.
