Lectura del ADN

La información genética de un individuo, es decir todas las proteínas que usa, están codificadas en el ADN. Sin embargo esta es una molécula pasiva, y van a ser siempre proteínas las que realicen el trabajo, ya sea para leer esta información como para regular que parte es leída, lo que determinará que cantidad de una proteína producirá la célula.
Centremonos en la primera parte, leer la información genética. Las proteínas que se encargan de ello son las llamadas polimerasas.
Estas se fijan a la doble hélice de ADN y la abren. La lectura de los nucleotidos que componen el ADN es llevada a cabo por unas moléculas llamadas ribonucleótidos.
Su composición química es casi la misma, El azúcar que utilizan es la ribosa, que contiene un átomo de oxigeno que los nucleotidos no tienen, y suelen llevar grupos fosfato extra que aportan energía.
De nuevo lo importante a la hora de guardar la información es la base nitrogenada, que este caso puede ser uracilo, la adenina, la citosina o la guanina. Las reglas son muy parecidas a las del ADN, salvo que ahora el uracilo sustituye a la timina. Cada ribonucleótido se une a su correspondiente nucleotido.
Así el uracilo va a juntarse a la adenina, la adenina a la timina, la citosina a la guanina y la guanina a la citosina.
Una vez que la información ha sido leída de esta manera, denominada transcripción ya que se pasa de un codigo (el formado por los nucleotidos) a otro (el de los ribonucleótidos) la polimerasa se encarga de juntar los ribonucleótidos entre si para crea el llamado ARN mensajero (en ingles RNA, RiboNucleic Acid).
Es esta larga cadena de ribonucleótidos la que va luego al ribosoma para crear la proteína que lleve codificada. Este proceso es llamado traducción ya que cada 3 ribonucleotidos van a codificar un aminoacido diferente.
Más sobre el código genético, y la tabla de traducción, puede encontrarse aquí.

Los posibles ribonucleotidos unidos entre sí:


Trozo de ARN mensajero:


Polimerasa (mu), abriendo la hélice de un pequeño trozo de ADN:

Estructura del ADN

El ADN (DNA en ingles, Deoxyribo Nucleic Acid) es una secuencia de moléculas llamadas nucleótidos.
Un nucleótido esta formado por un nucleósido y una base nitrogenada.


Existen nucleótidos 4 diferentes, según que base nitrogenada posean: Adenina (A), Timina (T), Citosina (C), Guanina (G).
Desde el punto de vista químico, adenina y guanina son parecidas, siendo de la familia de las purinas.
Lo mismo ocurre con timina y citosina, que forman parte de las pirimidinas


De manera análoga a una memoria digital donde la información es una secuencia de 0 y 1 (es decir de 2 estados diferentes de la unidad básica de memoria), en el ADN tenemos una secuencia de A, C, G, T.
Sin embargo en el ADN no tenemos una sola cadena formada por una sucesión de nucleótidos, si no también la complementaria, una especie de cadena espejo que permite que la información genética este más protegida.
Adenina y timina forman la primera pareja complementaria, unidas por 2 puentes de hidrogeno.
Citosina y guanina la otra, unidas por 3 puentes de hidrogeno.
La secuencia de nucleótidos, junto con su complementaria forman la doble hélice de ADN.


El nucleósido esta compuesto por un azúcar (la deoxyribosa) y un grupo fosfato (el ácido). Es justamente el enlace covalente de la deoxyribosa con el grupo fosfato del siguiente nucleótido lo que permite formar la cadena de ADN.
El anillo de la deoxyribosa no es planar, y puede estar en diferentes configuraciones, las que se encuentran en el ADN son la endo y exo.


Asimismo la base nitrogenada puede estar en dirección hacia el azúcar o en dirección opuesta, modos syn y anti respectivamente.


Estas configuraciones son las que determinan la estructura de la doble hélice de ADN, que puede ser de 3 tipos, siendo el más común el B-DNA.




El ADN esta muy empaquetado dentro de la célula. El caso del ser humano, la longitud de toda la cadena de ADN alcanzaría los 1.8 metros, estando muy eficientemente empaquetada para ocupar solo el 10% del tamaño de la célula.
Esto se consigue mediante proteínas especializadas que se encargan de empaquetar el ADN. Existen distintos niveles. El más básico es logrado por las llamadas histonas, pequeñas proteínas cargadas positivamente alrededor de las cuales se enrosca la doble hélice de ADN. En la célula hay prácticamente igual masa de histonas que de ADN...


El siguiente nivel de empaquetamiento es logrado por las cromatinas, para formar unas fibras de unos 30 nanometros de diámetro.


De nuevo estas fibras son empaquetadas para formar los cromosomas mediante un mecanismo que aún es desconocido.
En el caso de células eucariotas el ADN es guardado en el núcleo, mientras que en el caso de las procariotas, al no poseer núcleo, esta desperdigado por la célula.

Biocomputación

Voy a contar un poco a que me dedico, casi 2 años después es buen momento para hacerlo.

La mayoría de enfermedades se producen porque una o más proteínas no funcionan correctamente.
Las proteínas son secuencias de aminoácidos, y son lo que usa el cuerpo humano a nivel químico para regularse y hacer sus funciones. Los aminoácidos son pequeñas moléculas compuestas principalmente por carbono, oxígeno, hidrógeno y nitrógeno que se unen entre si mediante lo que se llama enlace peptidico, que es un enlace covalente especialmente fuerte, a mitad entre uno simple y uno doble.
Se da la particularidad que el ser humano y otras muchas especies usan solo 20 tipos de aminoácidos, te tal manera que el "alfabeto" químico esta compuesto justamente por estas letras.
Son justamente las secuencias de ADN las que codifican la secuencia, lineal, de aminoácidos que van a formar una determinada proteína. Cada 3 bases del ADN son leídas por las bases complementarias del ARN, y este es el encargado de sintetizar la cadena de aminoácidos que forman una determinada proteína.
Después, bajo las interacciones electrostáticas entre los átomos de la proteína, y también del entorno, principalmente agua, la cadena se repliega buscando una estructura más estable.
Este proceso se llama plegamiento de la proteína, y es muy importante pues la estructura que adopte determinará su función.
Por tando la secuencia de ADN determina la secuencia de la proteína, esta su estructura, y esta su función.
Cuando una proteína funciona mal, lo que puede ocurrir debido a que su estructura es incorrecta o a un toxico, la manera de resolver el problema es con un fármaco, una molécula que corrija el comportamiento de la proteína. Esta molécula, llamada complejo activo, más otras necesarias para la correcta absorción por el organismo es lo que se denomina medicamento.
La manera tradicional en la industria farmacéutica de obtener nuevos fármacos es coger miles de compuestos y probarlos todos vía experimental. Esto exige mucho tiempo y dinero.
La alternativa consiste en utilizar modelos físicos del sistema, y luego realizar simulaciones por ordenador, esto es lo que se llama biocomputación.
Hay varios modelos que se usan, pero me centraré en el que conozco bien yo, el de la dinámica molecular.
Se modelizan las moléculas como átomos, y todas las interacciones mediante fuerzas.
Las posiciones de los átomos se obtienen a partir de los datos cristalograficos (PDB) , y si no existen se buscan apaños, como el modelado por homología.
Las fuerzas se obtienen a partir de datos experimentales y cálculos teóricos basados en mecánica cuántica, se obtienen unas tablas paramétros de fuerzas que se denomina campo de fuerzas.
A partir de ahí se simula la trayectoria de los átomos mediante la ley de Newton.
Estas simulaciones son muy costosas computacionalmente. Para el plegamiento de una proteína por ejemplo se pueden tardar años en los mejores supercomputadores...
Sería muy importante poder plegar rápidamente proteínas, púes la secuencia generalmente se conoce, pero la estructura, que es lo importante, no.
Las simulaciones nos permiten ver como se comporta un fármaco con una proteína, y el ver el modo de unión es particularmente interesante para diseñar nuevos y mejores fármacos.

Una alternativa a la dinámica molecular y más usada es el docking.
Es computacionalmente mucho menos exigente y permite probar millones de compuestos rápidamente. Su modelo es mucho menos realista, ya que la proteína esta practicamente fija, y los compuestos, llamados ligandos, se mueven de manera artificial y discreta buscando que encajen lo mejor posible en la proteína. Asimismo muchas de las fuerzas son reemplazadas por una función, llamada de scoring, mucho más empírica.
La información obtenida con docking es mucho menos fiable que la de la dinámica, pero permite hacer un prefiltrado para descartar millones de compuestos.

En las imagenes podeís ver una proteína cuyo exceso de función se relaciona con el alzheimer.
Para ello se buscan moléculas que se unan a ella y la inhiban. El punto dónde se unen se llama sitio activo, y es dónde la proteína se uniría a otra molécula para así realizar su función.
Metiéndóle una molécula ahí, el inhibidor, se reduce su actividad.
En una imagén se ven los átomos de la proteína, en la otra su estructura. En rojo el inhibidor en el sitio activo




En este caso se trata de un inhibidor bastante malo, pero que tiene la propiedad que permite cristalizar muy bien la proteína.

Un caso diferente son las chaperonas, que son moléculas que hay que pegarle a una proteína para que se pliegue bien y por tanto funcione bien.

Algunos vídeos:

Plegado de la villina: es la proteína que más rápido se pliega de las que se conoce, unos pocos microsegundos. Además no es la villina natural, es un trozo de un mutante suyo, se le cambian algunos aminoácidos para que pliegue antes. Aparece primero la estructura cristalizada, luego la secuencia que se va plegando, y luego se compara estructura obtenida.




Ubiquitina moviéndose: una proteína de ubiquitina pasando el rato, se ven los átomos moviéndose, y en plateado la cadena principal, que recorre todos los enlaces peptídicos.




Als die alte Mutter

Conocida en su versión en ingles por Songs my mother taught me, esta preciosa canción aunque algo melancólica de Dvorak forma parte de su ciclo Canciones gitanas (Op. 55).

Algunas interpretaciones:





Versión tenor, Richard Crooks

Versión alemán, Pilar Lorengar

Versión alemán, Suso Mariategui

Dein ist mein ganzes Herz

No, no me he atragantado... Es una canción en alemán, de la ópera Das Land des Lächelns (el país de las sonrisas) de Lehár.
Cuenta la historia de un principe chino, Sou-Chong, que se enamora de una condesa austriaca.
Mi versión favorita es la de Giuseppe di Stefano, en italiano:



El aria fue escrita pensando en ser cantada por el gran amigo de Lehar, Richard Tauber:

Dein Ist Mein Ganzes Herz - Tauber

Aunque a mi particularmente me gusta en la voz de Jussi Björling (en sueco y alemán)

Dein Ist Mein Ganzes Herz - Björling

La letra, al menos en italiano, dice algo así

Tu que has atrapado mi corazon,
serás para mí el único amor.
No, no te olvidaré,
viviré por tí, te soñaré.
Tu, o nadie nunca más
ahora para mi, eres como el sol.
Estar lejos de tí es morir de amor,
porque eres tu quien me ha robado el corazón.

Te veo entre las rosas,
te digo tantas cosas
Si el viento suave te acaricia
tu perfume de juventud
me hace temblar.
En la noche sueño contigo temblando
cual encantamiento de mi corazon sobre tu corazon
mientras ser cierran tus pupilas de oro.

Maria Callas

Un pequeño homenaje a mi soprano favorita, hoy que se cumplen 87 años y 25 días de su nacimiento: